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Von Genen zur Krankheitsentstehung Bearbeiten

1986 wurde das erste Gen - das Dystrophin Gen - identifiziert, welches mit der Duchenne Dystrophie (die häufigste Form von muskulärer Dystrophie) in Verbindung gebracht werden konnte. Seit dieser Zeit sind dank der Power der genetischen Analyse mehr als 200 Gene bekannt, die neuromuskuläre Krankheiten verursachen. Trotzdem sind die Funktionen und Interaktionen der entsprechenden Proteine, die durch diese Gene verschlüsselt werden, im Allgemeinen unbekannt. Durch die Erweiterung unseres Wissens stellte sich heraus, dass die Komplexität der Krankheitsentstehung imens hoch ist, da so viele Gene damit in Verbindung gebracht werden.

Alle Zellen eines Organismus enthalten die gleichen genetischen Informationen in der Form der DNA, die das Erbgut darstellen. Die Ausprägung der Gene (mehr als 20.000 wurden beim Menschen identifiziert) innerhalb des Genoms/Erbguts führt zur Produktion von Proteine (mehr als 45.000 wurden beschrieben, jedes Gen kodiert 1,6 Proteine im Durchschnitt), welche die Funktionen der Zellen sicher stellt, je nach dem in welchem Organ sich die Zelle befindet. Einige dieser Proteine sind Enzyme, einige sind Transmitter zwischen Zellen, andere sind Rezeptore, die andere passende Moleküle (Ligand) an sich binden (wie beim Schloss und Schlüssel), und andere sind struturelle Proteine. Die Gestalt der Proteine im Raum (3D-Struktur) bestimmt ihre Interaktion und Funktion.

Das Funktionieren von Muskeln ist abhängig von vielen Proteinen. Diese Proteine befinden sich und agieren auf unterschiedlichen Ebenen der Muskelzelle selbst (dem Zellkörper) oder dem Motor Nerven Axon - der den Muskel oder Knotenpunkt von Nerv und Muskel reizt.

Die meisten neuromuskulären Krankheiten entstehen wegen genetischen Änderungen (Mutationen in gewissen Genen führen zu Mutationen des entsprechenden Proteins), die zu nicht-funktionierenden oder teilweise-funktionierenden Proteinen oder gar kein Protein führen. Die neuromuskuläre Krankheit ist unterschiedlich je nachdem welches Proteinen bzw. welches Teil des Proteins durch die Mutation verändert wurde.

Damit Forscher verstehen können, wie neuromuskuläre Krankheiten verhindern, dass Proteine ihre notwendigen Funktion (erhalten der Muskel und Nerven-Funktionen) wahrnehmen, ist ein besseres und detaillierteres Verständnis der Funktionen und Interaktionen der involvierten Proteine by der Krankheitsentstehung jedes Dystrophie notwendig.

Die Funktionen und Interaktion der Proteine zu kennen ist ebenfalls entscheidend, damit Forscher Therapien entwickeln können. Ohne dieses grundlegende Wissen, werden Wissenschaftler nicht in der Lage sein innovative Therapien zu entwickeln, die zur Behanldung der meisten neuromuskulären Krankheiten führen.


World Community Grid und das Decrypthon Molecular Docking Projekt Bearbeiten

"Hilf muskuläre Dystrophie zu heilen" wird die Power des World Community Grid nutzen, um die Protein-Protein Interaktionen von mehr als 2.200 redunzfreien, bekannten Proteinstrukturen zu bestimmen. Sie sind in der Protein Datenbank (www.rcsb.org/pdb) gespeichert. Die analysierten Proteine wird auch jene einschließen, die bei neuromuskulären Krankheiten mutiert sind.

Dies wird in eine neue Datenbank mit Information zu funktionalen interagierenden Proteinen resultieren. Erweiterungen werden Studien zur Proteinbindung mit DNA Liganden (wie Medikamente) sein. Dies wird von medizinischen Interesse sein, denn nun ist es möglich kleine Molekle zu designen, die Bindungen zwischen einem Molekül und seinem Partner sperren oder erweitern. Viel schwieriger ist allerdings, zu verstehen, wie ein gleich kleines Molekül direkt oder indirekt Einfluss auf andere existierende Interaktionen haben kann.

Der Ansatz in diesem Projekt kombiniert evolutionäre Informationen (wie hat die Evolution Proteine geändert, um ihre Funktion zu erweitern) und molekulars Modeling (computergestützte Bestimmung der relativen Postion zweier interagierender Protein-Partner), um potentielle Interaktionen zu identifizieren.

Molekulares Modeling beruft sich auf theoretische Methoden und Berechnungstechniken, um das Verhalten von Molekülen zu modellieren bzw. zu immitieren. Diese Methoden und Technilen werden benutzt, um die Strukturen von biologischen Systemen wie bei der Protein-Faltung oder molekularen Erkennung von Protein-Ligand Bindungen zu untersuchen. Sie reichen von kleinen chemischen Systemen zu großen biologischen Molekülen und Teilen von Material (Proteinkomplexe).

"Protein-Ligand Docking" ist eine molekulare Modelingtechnik, um Position und Orientierung (der 3D-Struktur) eines Protein in Relation zu einem Ligand (ein anderes Protein, DNA, Medikament, etc.) vorherzusagen. Docking Methoden basieren auf physischen Prinzipien; auch Protein mit unbekannter Funktion (oder kaum untersucht) können per Docking modelliert werden. Die einzige Vorbedingung ist, dass ihre 3D-Struktur entweder experimentel bestimmt wurde oder durch theoretische Techniken vorhergesagt werden kann.

Der Docking Ansatz startet allgemein mit einer Datenbank von bekannten Molekülen und versucht Paare von Molekülen zu finden, die eine Affinität haben sich zu binden. Die Affinität wird mit einer so genannten scoring (Punkte) Funktion geschätzt. Am Ende wird eine Liste mit den besten bindenden Molekülen für ein Zielprotein zurück gegeben. Die Qualität der Passung (dieser Bindung) hat eine geometrische und chemische Komponente. Die geometrische Komponente misst wie gut die Oberflächen (der 3D-Struktur) zueinander passen. Die chemische Komponente misst die Qualität der atomaren Interaktion zwischen den Partnermolekülen (z.B. sind die Interaktionen stark oder schwach?).

Für komplexe Strukturen wie Proteine (die kleinsten umfassen hunderte von Atomen), braucht man beachtlich viel Computerlaufzeit um die Passung von korrekten Protein-Protein Interaktion zu bestimmen. Ohne World Community Grid würden die Berechnung zum Docking untragbar viel Zeit brauchen. Für die ersten 168 ausgewählten Proteine in Phase 1, the CPU-Zeit im World Community Grid war etwas 8.000 Jahre. Mit den 2.246 Proteinen der Phase 2, ist die geschätzte Zeit 11.46x8000 = 91.680 Jahre auf dem World Community Grid.

Eine Lösung für diese Berechnungsgrenze ist die Nutzung der evolutionären Informationen, um potentielle Bindungsseite vorherzusagen und lokalisiertes Docking auf Oberflächen zu realisieren, die am meisten interagieren. Diese vorhergehende Analyse basierend auf Protein-Evolution reduziert die Berechnungszeit beträchtlich (um den Faktor 100) und erlaubt uns somit die Analyse auf großem Maßstab zu erweitern mit der entscheidenden Hilfe des World Community Grid. Ohne WCG würden die Berechnungen zum lokalisierten Docking in diesem großem Maßstab untragbar viel Zeit verbrauchen.

Freiwillige, die ihre Computer Zeit dem World Community Grid spenden, werden nach dem besten Protein-Protein Partner suchen. Ihre Teilnahme wird auch signifikant dazu beitragen, dass andere Arbeit, die durch AFM, CNRS, INSERM und anderen Wissenschaftlern durchgeführt werden, erleichert und wissenschaftliche Werkzeuge entwickelt werden können, die das Wissen weiter vertiefen und ausschlaggebend zur Entwicklung von neuen Therapien für seltene Erkrankungen sind.

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